CDK4/6抑制剂的出现，为HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗策略带来了重大变革，现如今已有4款CDK4/6抑制剂获批用于中国临床，其联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-标准治疗方案。尽管当前CSCO指南[1]基于多项III期研究结果，建议HR+/HER2-晚期乳腺癌晚期解救治疗不再区分不同CDK4/6抑制剂，但在临床具体药物选择上，仍需综合考虑获益优势人群、安全性、生活质量等因素，以期更大程度上提高患者生存获益。

　　正值“世界乳腺癌防治月”，本文聚焦中国原研CDK4/6抑制剂达尔西利的III期DAWNA-2研究[2]解析，并结合CDK4/6抑制剂相关最新研究进展，从中国患者多维获益的角度探讨CDK4/6抑制剂的选择考量，以期为患者个体化方案制定提供更适合的治疗选择，从而提高其治疗体验与生活质量。

　　中国不同人群均能从达尔西利联合内分泌一线治疗中获益，满足中国临床未尽之需

　　CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌中占据着重要治疗地位，达尔西利是国内首个自主研发上市的CDK4/6抑制剂，其关键III期DAWNA-2研究广泛覆盖中国人群特征，纳入100%的中国患者，其中达尔西利组40%的患者为绝经前/围绝经期，61%的患者合并内脏转移。结果表明，达尔西利联合芳香化酶抑制剂（AI）一线治疗的中位无进展生存期（mPFS）达到30.6个月，相较对照组提高12.4个月，显著降低疾病进展或死亡风险49%（HR=0.51；P＜0.0001）。

　　并且在绝大多数亚组（除无病间期≤24个月）中，达尔西利均呈现出与总人群一致的PFS获益趋势，能显著降低内脏转移患者的疾病进展或死亡风险37%（HR=0.63）。值得一提的，更多不同转移部位的亚组数据即将于2024年SABCS大会公布。在绝经前/围绝经期患者中，达尔西利能显著降低疾病进展或死亡风险47%（HR=0.53；P=0.0039）。在绝经后患者中，达尔西利组的mPFS达30.6个月，疾病进展或死亡风险显著降低48%。

　　据了解，由于生活方式或环境等因素的影响，中国乳腺癌的发病年龄越来越低龄化，中位诊断年龄为48-50岁，相较欧美患者更加年轻，并且约有60%的患者在诊断时为绝经前状态[3]。不仅如此，年轻乳腺癌患者更容易发生内脏转移，数据表明，＜40岁患者内脏转移发生率为54%，≥40岁患者内脏转移发生率为43%[4]。而DAWNA-2研究立足于中国国情，从患者实际需求出发，广泛纳入中国临床患者，充分验证了达尔西利联合AI在不同群体中的一线治疗获益，不仅为临床医生提供了更为精准的治疗选择，也为患者带来了更多长生存希望。

　　随着CDK4/6抑制剂的广泛应用，药物的不良反应也越来越受到关注，其中常见不良反应主要包括骨髓抑制、腹泻、肝功能损伤等。回顾CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的相关研究发现，中性粒细胞减少是CDK4/6抑制剂共有的血液学不良反应，在亚裔人群中中性粒细胞减少的发生率可能更高[5,6]。尽管DAWNA-2研究常见不良反应也包括中性粒细胞减少，但未观察到粒缺性发热，3、4级中性粒细胞减少的中位持续时间仅3天。并且，至首次出现中性粒细胞减少的中位时间长达28天[2]。通过适当的对症治疗或调整药物剂量，可以迅速缓解这些不良反应，目前的处理方法已经相当成熟，易于控制和管理。

　　在非血液学毒性方面，DAWNA-2研究中达尔西利组3级AST和ALT升高发生率分别为2%和＜1%，且未观察到4、九游中国体育官方入口 九游体育5级天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）升高[2]。达尔西利的肝脏安全性优势可能与其独特的结构优化有关，达尔西利通过经典电子等排体替换，引入哌啶结构，消除了谷胱甘肽捕获风险，从而避免潜在的肝脏毒性。

　　2024年ESMO大会公布的一项瑞波西利真实世界多中心研究表明[7]，CDK4/6抑制剂相关肝毒性显著影响患者的OS获益，3-4级肝毒性乳腺癌患者相较于1-2级肝毒性患者的OS更短。不仅如此，考虑到中国乳腺癌患者合并一定比例的乙肝病毒（HBV）感染[8]。因此，存在基础肝功能损伤患者如何选择CDK4/6抑制剂就值得进一步关注。

　　图3. 瑞波西利RWS表明，CDK4/6抑制剂相关肝毒性显著影响患者的OS获益

　　此外，DAWNA-2研究表明达尔西利组可感知不良反应小，如腹泻发生率较低，且未观察到≥3级腹泻[2]。这一点在2024年ASCO大会公布的一项由复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授作为Leading PI开展的横断面研究[9]中得到了证实，该研究旨在评估CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的安全性和患者结局（PRO），结果表明，CDK4/6抑制剂在血液学事件上没有观察到新的安全性信号；不同CDK4/6抑制剂的非血液学不良事件存在差异。医生问卷结果显示，达尔西利组的腹泻、肝脏毒性发生率最低；患者问卷结果显示，达尔西利组的疲劳、脱发、失眠、关节痛、潮热、腹泻、厌食发生率同样最低。此外，根据QLQ-BR23量表收集的数据，患者生活质量的影响在 “脱发导致的焦虑”在达尔西利组中评分最低（评分越低，代表生活质量越高）。在功能领域评分中，阿贝西利、哌柏西利和达尔西利组间未见显著性差异。该研究充分证明，在不同CDK4/6抑制剂中，达尔西利在患者可感知的不良反应方面表现最佳，能为其带来良好的生活质量。

　　图4. CDK4/6抑制剂横断面研究表明，达尔西利在患者可感知的不良反应方面表现最佳

　　自细胞周期发现以来，直至CDK4/6抑制剂问世，为HR+/HER2-乳腺癌的治疗开辟了新途径。随着多个CDK4/6抑制剂陆续获批适应症并进入中国临床实践，如今患者拥有更多的治疗选择，并在保证长期生存获益的前提下，也能拥有更好的治疗体验。达尔西利作为首个中国原研CDK4/6抑制剂，为HR+/HER2-晚期乳腺癌带来突破30个月的mPFS，刷新晚期一线PFS记录。并且广泛覆盖中国临床不同患者群体，攻坚内脏转移，使得绝经前/后亚组全面获益。还凭借更加优化的结构设计，提高肝脏安全性。不仅如此，达尔西利治疗相关可感知不良反应少，有效提高患者的用药依从性和生活质量。此外，随着更多不同转移部位亚组数据公布，达尔西利联合内分泌治疗的获益优势人群范围将进一步扩大，为更多乳腺癌患者带来福音。总之，达尔西利充分满足临床未尽之需，不亚于进口CDK4/6抑制剂，或成为医生和患者的放心之选。这一研发成果不仅丰富了中国循证医学证据，也为全球乳腺癌治疗领域贡献了中国智慧和中国“达”案。

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